當農民軍在西南進行艱苦抗清斗爭的時候，東南沿海一帶的人民也在鄭成功的領導下進行抗清活動。鄭成功是鄭芝龍的兒子，他們父子都在唐王政府為官，后來鄭芝龍降清，鄭成功則繼續抗清。鄭成功以廈門、金門為據點，曾先后圍攻福州，攻克臺州。清朝派人招降，遭到他的嚴詞拒絕。
　　順治十六年（1659年，永歷十三年），鄭成功聯合浙江張煌言等發動了一次大反攻，從海道溯長江，直達南京近郊，占領了鎮江、蕪湖等四川三府二十四縣。他們的行動與李定國的起義軍遙相呼應，使清廷大為震動。但由于戰略上的錯誤，鄭成功在南京被清兵所擊敗。為了建立根據地，鄭成功于順治十八年（1661年，永歷十五年）率大軍在臺灣登陸，次年，趕走了竊踞臺灣的荷蘭殖民者，收復臺灣。
　　鄭成功在臺灣設置承天府，建立行政機構，奉南明永歷正朔，招徠大陸難民，屯田墾荒，又派遣漢族“農師”向高山族人民傳播先進的生產技術，加速了臺灣地區社會經濟的發展。康熙十二年（1673年，永歷二十七年），原已降清的明朝將領吳三桂、耿精忠和尚之信等又先后起兵反清，這就是所謂的“三藩之亂”。吳三桂起兵云南，尚之信起兵廣東，耿精忠起兵福建，鄭成功子鄭經也乘勢攻占了泉、漳、溫州等地。吳三桂等三人都是漢民族的敗類，他們起兵的目的是為了與清朝分割土地，因而他們得不到廣大人民的支持。三藩的叛亂歷時八年，為清兵所平息，而鄭經也退回臺灣。
　　康熙二十二年（1683年，永歷三十七年），清朝政府派臺灣降將施瑯大舉進攻臺灣，鄭成功孫鄭克塽戰敗投降，堅持了四十年的反清武裝斗爭至此結束。